Mudah dipahami bagaimana obat seperti fenilefrin bisa masuk ke rak-rak apotek pada awalnya. Decongestan umum yang digunakan paling sering sebagai bahan dalam obat pilek multidrug seperti DayQuil dan Sudafed PE, awalnya ditetapkan sebagai “aman dan efektif” oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) pada tahun 1976, ketika badan baru – dan kurang ketat daripada saat ini – menyetujui obat-obatan yang telah beredar di pasar selama bertahun-tahun sebelum badan menetapkan standar efektivitas apa pun. Setelah tinjauan penuh dari 14 studi (12 tidak diterbitkan dan dua diterbitkan) dari perusahaan farmasi – sejumlah bukti yang wajar untuk waktu itu – panel ahli yang ditugaskan untuk mengevaluasi obat alergi bebas resep memutuskan bahwa fenilefrin efektif.
Kecuali fenilefrin tidak pernah bekerja. Yang membingungkan, kemudian, adalah bagaimana itu tetap berada di rak-rak selama 50 tahun tanpa tantangan. Itu berubah pada 12 Sep, ketika komite penasihat FDA yang berbeda yang sebagian melihat penelitian awal yang sama itu memilih 16-0 bahwa bentuk oral umum fenilefrin tidak efektif, membuka pintu bagi produk yang mengklaim itu bekerja sebagai dekongestan untuk ditarik sama sekali dari toko. Meskipun keputusan final oleh otoritas badan bisa memakan waktu berbulan-bulan dan menghadapi tantangan hukum, pemungutan suara panel saja bisa menjadi pukulan mematikan bagi obat, yang muncul dalam produk yang secara total menyumbang hampir $1,8 miliar dalam pengeluaran AS setiap tahun.
Para ahli sepakat bahwa obat bebas resep tidak boleh dengan mudah dapat bertahan setengah abad tanpa dievaluasi ulang terhadap standar ilmiah baru. FDA sejak akhir 1960-an telah mensyaratkan bahwa obat bebas resep memenuhi standar formal untuk keamanan dan kemanjuran, tetapi sejak pembersihan pasar awal obat yang tidak memenuhi kriteria tersebut pada awal 1970-an, persetujuan seperti itu benar-benar hanya dipertanyakan karena masalah keamanan. “Dalam 50 tahun, saya tidak pernah ingat obat dihapus dari pasar karena tidak efektif,” kata Leslie Hendeles, profesor emeritus di College of Pharmacy University of Florida dan konsultan FDA. Dengan kata lain, jika itu tidak rusak, FDA biasanya tidak memiliki bandwidth untuk memperbaikinya. Kisah fenilefrin, kemudian, bukan hanya contoh kelalaian masa lalu badan, tetapi bisa menjadi apa yang Hendeles sebut “anak panah poster” dari upaya baru untuk membersihkannya di setiap lorong.
Meskipun populer sekarang, fenilefrin menjadi dekongestan bebas resep utama melalui semacam proses eliminasi. Panel 1976 yang mengizinkannya tetap di pasar setelah FDA memperbarui standarnya juga menyetujui dua dekongestan lainnya: pseudoephedrine dan phenylpropanolamine. Studi yang membentuk dasar persetujuan fenilefrin sangat goyah menurut standar saat ini; Hendeles mengatakan bahwa hasilnya dipenuhi dengan anomali statistik, dan bahwa “beberapa bahkan memiliki data palsu.”
Pada saat itu, fenilefrin adalah yang paling tidak umum dari ketiganya. Sekitar pergantian abad, bagaimanapun, studi besar mulai menunjukkan asosiasi antara phenylpropanolamine dan pendarahan otak mematikan, dan jadi pasar untuk fenilefrin dan pseudoephedrine meningkat.
Sebagian besar produsen yang menggunakan phenylpropanolamine beralih ke pseudoephedrine sekitar tahun 2000, kata Hendeles – obat alergi paling populer saat itu, termasuk Claritin D, yang memimpin pasar, semuanya mengandung pseudoephedrine bersama dengan antihistamin standar, yang melawan gejala alergi yang dipicu oleh sistem kekebalan tubuh, seperti gatal dan pembengkakan. Tetapi pseudoephedrine pada saat itu juga merupakan bentuk yang paling mudah diperoleh dari salah satu bahan kunci potensial dalam produksi metamfetamin kristal, dan dengan disahkannya Combat Methamphetamine Epidemic Act of 2005, obat apa pun yang mengandungnya tidak lagi dapat dijual di rak; Anda tidak memerlukan resep, tetapi hanya bisa diakses oleh apoteker dan semua penjualan dilacak. “Perusahaan tidak ingin kehilangan pendapatan dari penjualan di depan counter,” kata Hendeles, “dan fenilefrin bisa dibeli di toko kelontong, toko serba ada, bandara, kapal pesiar – di mana-mana.” Reformulasi dan pilihan baru dengan fenilefrin berproliferasi. Saat ini, ada 261 produk bebas resep yang mengandung obat tersebut.
Tetapi tidak semua produsen melakukan peralihan. Schering-Plough (sejak dibeli oleh Merck), pembuat Claritin D, ragu-ragu, kata Hendeles. “Mereka efektif, dan mereka tidak ingin beralih kecuali itu akan memberi mereka efektivitas yang sama,” katanya. Secara internal, perusahaan menjalankan beberapa penelitian pertama tentang fenilefrin sejak 1970-an, dan memang, mereka menunjukkan bahwa pilihan bebas resep terakhir tidak efektif. Jadi mereka memilih untuk terus membuat Claritin D dengan pseudoephedrine, meskipun itu berarti obat itu harus pergi ke balik counter. Pembuat Zyrtec dan Allegra mengikuti langkah yang sama dengan produk pseudoephedrine mereka.
Sekitar waktu yang sama, pada tahun 2007, rekan Hendeles di University of Florida Randy Hatton mengajukan permintaan catatan publik yang memberinya akses ke dua belas studi asli tentang fenilefrin yang awalnya dilihat FDA beberapa dekade sebelumnya. Bersama-sama, kedua peneliti menyimpulkan bahwa bukti menunjukkan fenilefrin oral pada dosis yang diizinkan tidak lebih baik daripada plasebo, dan segera mengajukan petisi warga negara meminta FDA untuk mewajibkan perusahaan farmasi menguji dosis lebih tinggi dari maksimum 10 mg fenilefrin yang dijual di toko dalam pil Claritin. Menanggapi, badan mengumpulkan Non-Prescription Drug Advisory Committee (NDAC) untuk menangani temuan Schering-Plough dan kekhawatiran yang diajukan oleh Hendeles dan Hatton.
Di tengah presentasi dan interpretasi penelitian yang bertentangan yang diberikan oleh pemohon, produsen, dan Consumer Healthcare Products Association, yang mewakili industri, NDAC pada akhirnya memberikan suara “ya” pada resolusi bahwa bukti tentang fenilefrin adalah “menunjukkan efikasi”.
Hendeles tidak setuju saat itu, dan hari ini mengklaim bahwa pertemuan itu jauh dari menyeluruh dan adil. “Kepala [NDAC] mengatakan bahwa hasil ideal dari pertemuan ini akan menjadi komite mengatakan bahwa itu efektif dan tidak memerlukan studi tambahan,” katanya. “Dia berkata, ‘dengan begitu, kita tidak perlu mengubah monografnya'” – merujuk, kata Hendeles, pada lembar aturan yang ditetapkan untuk keluarga obat. Menurut Hendeles, FDA yang secara kronis kekurangan staf dan dana mungkin sederhananya tidak dapat memberikan masalah perhatian yang layak pada waktu itu.
Dalam pemaparan FDA sendiri tentang pertemuan 2007, badan menunjukkan bahwa beberapa konsultan yang hadir kemungkinan dipengaruhi oleh fakta bahwa studi sebenarnya telah menunjukkan bahwa fenilefrin dapat menjadi dekongestan nasal yang efektif. Tentu saja, apa yang seharusnya NDAC nilai dalam kasus ini adalah kemanjurannya sebagai dekongestan oral, yang diproses di usus. Bahwa tubuh mengubah obat secara berbeda berdasarkan metode pemberiannya bukanlah hal yang tidak biasa, tetapi tentu dapat membuat penentuan penggunaannya lebih membingungkan.
Menyusul pertemuan itu, FDA juga meminta perusahaan yang memproduksi fenilefrin oral menguji versi dosis lebih tinggi dari obat mereka, seperti yang diminta Hendeles. Tetapi dua studi ekstensif oleh Merck menemukan bahwa bahkan 40 mg fenilefrin – empat kali dosis terbesar yang dijual dalam pil Claritin di toko – tidak lebih efektif daripada plasebo. Pada tahun 2015, “ketika kami melihat hasil studi penentuan dosis ini, Dr. Hatton dan saya pergi dan mengajukan petisi lain” ke FDA, kata Hendeles. “Kali ini petisi itu sebenarnya untuk menghapus obat dari pasar.”
Meskipun butuh setengah dekade lagi, petisi kedua itu, dan dukungannya dari kelompok termasuk th